Bí ẩn chính của phần bốn xoay quanh Juliet Sharp, một cô gái bí mật có kế hoạch chống lại Serena liên quan đến quá khứ của cô. Nửa sau của mùa giải dựa trên những rắc rối trong mối quan hệ mới được tìm thấy của Serena với giáo viên cũ Colin, Chuck cố gắng giành lại quyền kiểm soát Bass Industries từ tay Russell Thorpe, cũng như tình bạn ngày càng tăng của Dan và Blair. Phần này cũng tập trung vào sự phản bội trong quá khứ của Lily quay trở lại ám ảnh cô; Mối quan hệ đầy biến động của Chuck và Blair sau khi chia tay; Tình bạn ngày càng xấu đi của Dan và Vanessa; và sự xuất hiện của Charlie Rhodes, anh họ của Serena đến Upper East Side. Vào cuối mùa giải, Blair đã phớt lờ Chuck, Dan nói với Vanessa rằng họ không còn là bạn nữa, và Serena đang ở trong tình trạng khó khăn đó.
